Перспективные терапии для контроля над старением

Список наиболее перспективных направлений для разработки лекарств и видов терапии для контроля над старением. 

Группа методов

Пояснения

Ссылки

Исключение внешних факторов, вызывающих ускоренное старение (или их компенсация)

Сюда входят методы, применение которых зависит как от индивидуального выбора, так и  - в большой мере — от деятельности органов государственной власти и местной администрации. Это прежде всего:

  1. Предупреждение недостатка в продуктах питания таких микроэлементов, как селен, цинк, магний
  2. Исключение использования в продуктах питания таких компонентов, как трансжиры, дешёвые тропические масла
  3. Нарушение ритма светового дня и недостаточная инсоляция
  4. Психологические стрессы.

Достоверно установлено, что нехватка в диете многих витаминов и минералов типична для значительной части населения России. При этом нехватка таких элементов, как селен, цинк и магний ведёт к ускоренному старению. Избыток некоторых элементов — и не только таких, абсолютно вредных, как тяжёлые металлы, но и необходимых в малых дозах, как кальций, железо или медь — также ведёт к ускоренному старению. Так, железо и медь выступают катализаторами свободнорадикального окисления, а соединения кальция могут откладываться в различных органах и тканях. Более того, металлы переменной валентности выступают одним из катализаторов образования белковых сшивок.

Также установлено, что нарушения светового режима (особенно характерные для жителей северных регионов и лиц, работающих в сменном режиме) тоже ведут к ускоренному старению.

Психологические стрессы, в частности хронический стресс способны вызывать ремоделирование стенок сосудов, что в свою очередь ведёт к развитию артериальной гипертензии, так же стрессовые ситуации повышают свёртываемость крови, что повышает риск развития острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения.

  • Barbagallo, Mario, Mario Belvedere, and Ligia J. Dominguez. Magnesium homeostasis and aging. Magnesium Research 22.4 (2009): 235-246.
  • McKenzie, Roderick C., et al. "Effects of selenium on immunity and aging."Selenium. Springer US, 2001. 257-272.
  • Morris, M. C., Evans, D. A., Bienias, J. L., Tangney, C. C., Bennett, D. A., Aggarwal, N., ... & Wilson, R. S. (2003). Dietary fats and the risk of incident Alzheimer disease. Archives of neurology, 60(2), 194-200.
  • Rockenfeller, Patrick, and Frank Madeo. Ageing and eating. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research 1803.4 (2010): 499-506.
  • Vasto, Sonya, et al. Inflammation, genes and zinc in ageing and age-related diseases. Biogerontology 7.5-6 (2006): 315-327.
  • Watson, Ronald Ross, and Victor R. Preedy, eds. Bioactive Food as Dietary Interventions for the Aging Population: Bioactive Foods in Chronic Disease States. Academic Press, 2012.

Избавление от вредных привычек

В этой группе объединены вредные привычки, избавление от которых в первую очередь зависит от проявления воли самого индивидуума:

  1. Курение
  2. Вредное потребление алкоголя
  3. Избыточное потребление сахара
  4. Избыточное потребление соли

Вредность табакокурения и злоупотребления алкоголем двух общеизвестна, хотя её масштабы не всегда осознают. Так, по данным различных исследований средняя продолжительность жизни курильщика на срок от 8 до 15 лет меньше, чем некурящего.

Отказ от вредного потребления алкоголя (более 60 мг. этанола единовременно) снижает риски, связанные с заболеваемостью и смертностью от внешних причин, в том числе от алкогольных отравлений, убийств, самоубийства, травм, утоплений, пожаров, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего от алкогольных кардиомиопатий (часто регистрируемых как смерти от ишемической болезни сердца), от геморрагических инсультов, от цирроза печени, панкреатитов, от пневмоний.

Вредность двух других факторов менее осознана обществом, хотя достоверно известно, что избыточное потребление сахара приводит к распространению диабета, а соли — к распространению гипертензии.

Отдельную роль в развитии сахарного диабета 2 типа играет употребление быстроусвояемых углеводов (хлеб, макаронные изделия картофель).

В профилактике этих факторов велика роль государства, местного самоуправления и общественных организаций здесь велика.

  • Костюкевич, О. И. "Артериальная гипертензия и почки: вместе навеки? Можно ли разорвать порочный круг?." (2010): 1332. 
  • Tomkins S, Collier T, Oralov A, Saburova L, McKee M, Shkolnikov V, Kiryanov N, Leon DA. Hazardous alcohol consumption is a major factor in male premature mortality in a typical Russian city: prospective cohort study 2003-2009. PLoS One. 2012;7(2):e30274. doi: 10.1371/journal.pone.0030274. Epub 2012 Feb 8.
  • Sidorenkov O1, Nilssen O, Nieboer E, Kleshchinov N, Grjibovski AM. Premature cardiovascular mortality and alcohol consumption before death in Arkhangelsk, Russia: an analysis of a consecutive series of forensic autopsies. Int J Epidemiol. 2011 Dec;40(6):1519-29. doi: 10.1093/ije/dyr145. Epub 2011 Oct 28.
  • Leon DA1, Saburova L, Tomkins S, Andreev E, Kiryanov N, McKee M, Shkolnikov VM. Hazardous alcohol drinking and premature mortality in Russia: a population based case-control study. Lancet. 2007 Jun 16;369(9578):2001-9.
  • Zaridze D1, Lewington S2, Boroda A3, Scélo G4, Karpov R5, Lazarev A6, Konobeevskaya I5, Igitov V6, Terechova T6, Boffetta P7, Sherliker P2, Kong X2,Whitlock G2, Boreham J2, Brennan P4, Peto R8.1 Alcohol and mortality in Russia: prospective observational study of 151,000 adults. Lancet. 2014 Apr 26;383(9927):1465-73. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62247-3. Epub 2014 Jan 31.
  • Халтурина, Д. А., and А. В. Коротаев ред."Алкогольная катастрофа и возможности государственной политики в преодолении алкогольной сверхсмертности в России". М.: УРСС, 2009.
  • Руководство программы СИНДИ по питанию. Европейское бюро ВОЗ: Копенгаген, 2000.

Обеспечение правильной структуры питания, индивидуально оптимизированной

Некоторые важные для всех аспекты здорового питания — необходимость получения полноценного набора витаминов и минералов, желательность избегать вредных веществ — упомянуты выше. Исследования показывают, что употребление не менее полколограмма сырых овощей и фруктов увелиивает продолжительность жизни в среднем на 4 года и снижает риски сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Есть, однако, и индивидуальные особенности диетологических предпочтений, которые зависят от

  • генотипа
  • возраста
  • пола
  • микробиома
  • фактического состояния здоровья
  • Фактического образа жизни и др.

Зависимость оптимального образа питания от генотипа и состава кишечной микрофлоры только начинает исследоваться, но объём накопленных данных сейчас взрывообразно растёт, и уже в ближайшее время можно ожидать появления эффективных методов составления индивидуальных рекомендаций.

 

Обеспечение здорового образа жизни — подвижного, эмоционально и интеллектуально насыщенного, также индивидуально оптимизированного

Установлено, что активный, подвижный образ жизни позволяет значительно замедлить процессы старения. Физические нагрузки, в том числе умерены (желательно в объеме не менее трех раз в неделю) способны на несколько лет (3-4 года)  увеличить продолжительность жизни и отсрочить заболевания.

При этом важной оказывается не только физическая активность, но и интеллектуальная и эмоциональная. Очень важным оказывается чувство собственной нужности; уход на пенсию с любимой работы нередко приводит к началу ускоренного старения. 

Доказано, что те, кто получил более высокое образование, живут дольше и дольше сохраняют активный образ жизни.

 

Обеспечение организма необходимыми веществами, в том числе, в виде биологически активных добавок

При современном образе жизни довольно трудно обеспечить организм всеми необходимыми веществами. Дело в том, что из-за недостаточных физических нагрузок и малоподвижного образа жизни организму часто трудно использовать все калории, содержащиеся в достаточно большом количестве пищи. Избыток калорий и таких веществ, как сахара, может привести к метаболическому синдрому, включающему атеросклероз, диабет, ожирение и артериальную гипертензию.

В этой связи представляется перспективным обеспечение необходимыми и полезными веществами путём их приёмы в виде добавок. Однако выбор добавок должен быть строго индивидуальным и осуществляться при участии квалифицированного специалиста.

Показано, что приём слишком больших доз некоторых необходимых веществ (витамина Е, β-каротина для курильщиков) приводит к сокращению средней продолжительности жизни.

Очистка (и поддержка самоочистки) организма от вредных веществ с использованием

В процессе жизнедеятельности в различных тканях накапливаются вещества, с удалением которых сам организм справляется плохо. Такой «мусор» может быть как внутриклеточным (липофусцин), так и внеклеточным (белковые агрегаты, амилоиды, и др.)

Для предотвращения накопления вредных веществ и вывода их из организма могут применяться в числе прочего методы с использованием:

  • энтеросорбентов;
  • хелаторов;
  • иммунных терапий.

Энтеросорбенты позволяют выводить из организма различные токсичные вещества, включая избыточный холестерин.  Активированный уголь, пектин и ряд других сорбентов применяются при различных заболеваниях. В экспериментах на животных они показали достоверное увеличение продолжительности жизни.

Хелаторы, такие, как ЭДТА, позволяют связывать и выводить из организма избыточные количества металлов, включая тяжёлые, а также железо и медь. В экспериментах ЭДТА также показал увеличение продолжительности жизни животных.

Иммунные методы пользуют выработку в организме или введение в него антител к таким веществам, как амилоид.

 

Нормализация нейроэндокринного статуса организма

Под воздействием внешних факторов (неправильный образ жизни, нарушение суточного цикла,  стрессы) происходит разбалансировка нейроэндокринного регулирования процессов в организме. Происходит она и в результате старения и, в свою очередь, является одним из его механизмов.

Показано, что введение в организм малых доз таких гормонов, как мелатонин (регулятор суточного ритма) и ДГЭА (предшественник ряда других гормонов) позволяет замедлить некоторые из связанных со старением процессов и увеличить среднюю продолжительность жизни у млекопитающих. Необходимо инициировать влияние этих веществ на смертность и заболеваемость и продолжительность жизни человека для выработки клинических рекомендаций.

При этом с назначением таких часто применяемых гормонов, как тестостерон, соматотропин и инсулиноподобный фактор роста-1 следует проявлять осторожность, поскольку их использование может привести к онкологическим заболеваниям, сокращению функциональных резервов организма и сокращению продолжительности жизни.

Нормализация иммунного статуса организма

С возрастом, как правило, нарушается функционирование и иммунной системы организма. Это проявляется как в  возрастном снижении иммунитета, приводящем к возрастанию смертности от инфекционных и онкологических заболеваний, так и в развитии аутоиммунных реакций.

В настоящее время разработан или разрабатывается ряд методов регуляции иммунной системы организма — от выбора оптимальной структуры питания до удаления из организма состарившихся иммунных клеток.

Профилактика и фармакотерапия процессов, вносящих вклад в старение

В ходе старения в организме происходит множество процессов, некоторые из которых уже были упомянуты выше. Существуют и разрабатываются  и медикаментозные методы их предупреждения, замедления а иногда и обращения вспять. Используемые при этом препараты обычно называются геропротекторами. В качестве геропротекторов нередко могут использоваться вещества, уже применяемые для лечения тех или иных заболеваний (диабета, атеросклероза, нейродегенеративных болезней), которые хорошо изучены и безопасность которых надёжно проверена.

В частности, разработаны или разрабатываются методы предупреждения:

  • Оксидативных повреждений различных структур организма:
    • Внеклеточного матрикса
    • Клеточных мембран
    • ДНК
  • Гликирования белков и формирования белковых агрегатов.
  • Воспалительных процессов.
  • Накопления в тканях сенесцентных и перерождённых клеток; фиброзов, склерозов, амилозов и липозов тканей.
  • Накопления белковых молекул с неправильной конформацией и повреждённых (окисленных, гликозилированных и др.)
  • Влияющие на патогенез хронических заболеваний.

Например, для предупреждения воспалительных процессов можно использовать как некоторые природные вещества, такие, как куркумин (с пищей или в виде БАД), либо такие препараты, как аспирин и ибупрофен (для профилактики — в малых дозах).

Для предупреждения накопления дефектных белковых молекул могут использоватся:

  • низкобелковая диета (противопоказана в периоды роста, беременности, лактации а также после ~65 лет)
  • вещества, стимулирующие оборот белков в организме, например, спермидин.

В экспериментах на животных применение геропротекторов — включая такие доступные, как аспирин*, АЦЦ и др. — позволяет  увеличить их среднюю продолжительность жизни на десятки процентов.

______

* Имеет противопоказания!

Раннее выявление патологических процессов и заболеваний

Раннее — задолго до появления первых заметных симптомов — выявление патологических процессов позволяет остановить их или радикально замедлить на самых ранних стадиях. Этого можно достичь с помощью:

  • Диспансеризации с использованием специфических методов исследования, ориентированных на выявление возраст-зависимых неблагополучий и предрасположенностей к ним
  • Определения индивидуального профиля старения
  • Мониторинга состояния здоровья с использованием носимых датчиков, «умного унитаза» и других возможностей, предоставляемых современными технологиями.
  • Внедрение в клиническую практику генотипирования/секвенирования для определения индивидуальных особенностей таких как предрасположенность к ряду хронических заболеваний с целью выработки стратегий их профилактики. 

Профилактика и лечение основных возраст-зависимых заболеваний

Хотя наибольший эффект может быть достигнут в результате профилактики и торможения основной причины возраст-зависимых заболеваний, старения, необходимо, разумеется, бороться и с его последствиями, самими заболеваниями.

В первую очередь это такие, как:

  • Атеросклероз
  • Диабет
  • Хроническая ишемия головного мозга, миокарда и др.
  • Онкологические заболевания
  • Нейродегенеративные заболевания.

В отличии от борьбы со старением, их профилактика и лечение не смогут дать значительного прироста продолжительности жизни, но именно на них направлены практически все усилия современной медицины.

Регенерация повреждённых органов и тканей

В процессе старения происходит повреждение различных тканей — нарушается их кровоснабжение, изменяется структура и клеточный состав. Состарившиеся (сенесцентные) клетки не только теряют свои функциональные возможности, но и негативно воздействуют на своё окружение — провоцируют воспалительные реакции и злокачественное перерождение. Даже 1% сенесцентных клеток резко ухудшает функционирование содержащей их ткани.

В настоящее время медицина подошла к возможности не только тормозить эти изменения, но и  обращать их вспять. В частности, начинают применяться такие подходы, как:

  • реваскуляризация ишемизированных органов и тканей
  • клеточные технологии.

Так, в России, в Институте стволовых клеток человека (ИСКЧ) разработан неоваскулоген — первый препарат, позволяющий стимулировать рост новых сосудов в ишемизированных конечностях.

В ряде стран уже получили некоторое развитие технологии, основанные на доставке в поражённые органы и ткани стволовых и прогениторных клеток, способных замещать недостающие или стимулировать окружающие.

В самое последнее время появился новый класс препаратов — сенолитики, которые избирательно разрушают сенесцентные клетки, не повреждая здоровых.

Инженерия органов и тканей

Современные технологии позволяют создавать новые ткани и целые органы взамен больных, состарившихся или повреждённых. Как правило, они производятся из собственных клеток пациента и не отторгаются его организмом.

Существует несколько подходов к созданию таких органов: они могут выращиваться (в биореакторе, в самом теле больного или в теле иммунодефицитного животного) на матриксе (донорском, взятом от животного, например, свиньи или изготовленном из синтетических материалов) или распечатываться на биопринтере.

Наибольших успехов удалось пока достичь в выращивании относительно простых органов — таких, как мочевой пузырь (А. Атала) и дыхательные пути (Маккиарини), но в экспериментах на животных работают уже с такими органами, как печень, почка, поджелудочная железа и сердце.

Биопринтинг используется пока, в основном, для 3d-печати кожных покровов (например, при ожогах). Недавно появилось сообщение, что российская группа, работающая в Сколково смогла распечатать щитовидную железу мыши, но результаты её приживления в организме животного станут известны только через несколько месяцев.

Регуляция на генетическом и эпигенетическом уровнях

Известно, что долгожительство имеет сильное выраженную генетическую компоненту. То есть, если бы была возможность исправить «неправильные» гены человека, то — при благоприятных условиях — он смог бы прожить столько же, сколько живут имеющие хороший геном долгожители (зарегистрированный рекорд — 122 года). При этом он, как и они, до последних лет жизни сохранял активность и трудоспособность.

Кроме этих, врождённых «отклонений от идеала»  процессе развития и жизнедеятельности человека накапливается множество ошибок в геномах отдельных клеток. К этому приводят ошибки при делении клеток, воздействие радиоактивных излучений, свободных радикалов и некоторых других веществ, а также другие факторы.

Кроме ошибок в самих генах накапливаются и ошибки в их регуляции — эпигенетические. Те и другие изначально, как правило, незначительны, но с возрастом в клетках накапливается множество дефектов, приводящих их к потере функциональных свойств, а то и к злокачественному перерождению.

Современные технологии предоставляют целый набор методов, позволяющих работать с геномом и эпигеномом как на уровне организма в целом, так и на уровне отдельных клеток. Это:

  • Управление экспрессией отдельных генов с помощью специфических к ним малых молекул и микроРНК.
  • Управление эпигенетическими процессами, например, воздействие на профиль метилирования.
  • Прямое редактирование дефектных генов, например, методом CRISPR/Cas9.

Теоретически, уже сейчас любое целенаправленное изменение генома или эпигенома представляет вопрос усилий, времени и финансирования.

Продвинутое протезирование, импланты

Кроме выращивания новых органов и, даже, частей тела, возможна и замена их протезами. До сих пор протезы, как правило, уступают по своим возможностям заменяемым органам и не обеспечивают стопроцентного восстановления качества жизни. Однако в перспективе ничто не мешает им достигнуть возможностей живых органов или превзойти их, а в некоторых случаях это уже достигается. Среди современных протезов, уже применяемых в клинике такие, как

  • костные и хрящевые структуры (например, суставы, позвонки и межпозвонковые диски),
  • действующие протезы конечностей, управляемые сигналами от головного мозга,
  • внутренние органы (сердце, почка),
  • органы зрения и слуха (например, кохлеарные импланты).

В экспериментах на животных (крысах) изучается даже возможность протезирования отделов головного мозга (гиппокампа, разрушение которого ведёт к нарушению процесса запоминания).